Reducir el ‘colesterilo’ controla el alzhéimer en ratones

En la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, el declive cognitivo es impulsado por la acumulación excesiva de una proteína cerebral normal conocida como tau. Donde se acumula tau, el tejido cerebral cercano comienza a degenerar y morir.

Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.) han descubierto, en ratones, que los depósitos de tau similares a los del Alzheimer en el cerebro llevan a la acumulación de una forma de colesterol, conocida como ésteres de colesterilo, y que reducir los niveles de ésteres de colesterilo ayuda a prevenir el daño cerebral y los cambios conductuales.

«Esto tiene importantes implicaciones terapéuticas», destaca el autor principal David M. Holtzman, «El compuesto que usamos en este estudio tiene efectos secundarios que lo hacen inadecuado para su uso en personas. Pero si se pudiera desarrollar una terapia que reduzca los ésteres de colesterilo dentro de las células cerebrales sin efectos secundarios inaceptables, sería un candidato prometedor para probar en enfermedades neurodegenerativas».

Los hallazgos se publican en la revista ‘Neuron‘.

La conexión entre el colesterol y la demencia no es tan descabellada como podría parecer. El mayor factor de riesgo genético para el Alzheimer es APOE, un gen involucrado en la activación de las células inmunitarias del cerebro. Cuando estas células se activan de la manera incorrecta o en el momento incorrecto, pueden dañar el tejido cerebral. Pero APOE también tiene otro trabajo importante en el cuerpo: lleva colesterol y otros lípidos en la sangre. En esta capacidad, juega un papel en la aterosclerosis.

Y cada vez a más estudios que relacionan la aterosclerosis y el deterioro cognitivo. Así, un reciente estudio publicado en ‘The Lancet Healthy Longevity‘ y realizado en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) mostraba que la aterosclerosis –el acúmulo de placas de grasa en las arterias– y sus factores de riesgo asociados, además de ser las principales causas de enfermedad cardiovascular, están también implicados en alteraciones cerebrales típicas de la enfermedad de Alzheimer, la causa más común de demencia.

Para investigar las conexiones entre APOE, los lípidos y el daño cerebral, Holtzman y la primera autora Alexandra Litvinchuk, PhD, estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a acumular tau en sus cerebros. Estos ratones comienzan a desarrollar signos de neurodegeneración alrededor de los 6 meses de edad. A los 9½ meses, sus cerebros están gravemente dañados y ya no son capaces de realizar tareas ordinarias de la vida de ratón, como construir adecuadamente un nido.

Los ratones también llevaban una segunda modificación genética: se les habían eliminado sus propios genes APOE y se habían reemplazado por una variante del gen humano APOE, APOE3, que confiere un riesgo promedio de alzhéimer; o APOE4, que duplica o triplica el riesgo de alzhéimer; o no se habían reemplazado en absoluto.

La investigación reveló que APOE4 está vinculado a un metabolismo lipídico distorsionado en el cerebro. En ratones tau de 9½ meses con APOE4, las mismas áreas del cerebro que se atrofiaron y dañaron también acumularon lípidos en exceso, y en un patrón extraño.

«Las microglías llenas de lípidos se vuelven hiperinflamatorias y comienzan a segregar cosas que no son buenas para el cerebro», explica Holtzman.

Por lo tanto, eliminar los lípidos podría reducir potencialmente la inflamación cerebral y la neurodegeneración.

Para averiguarlo, Litvinchuk y Holtzman utilizaron un agonista de LXR, miembro de una clase experimental de fármacos que reduce los niveles de lípidos en las células. Los investigadores administraron el fármaco, llamado GW3965, a ratones tau con APOE4, comenzando a los 6 meses de edad. Los ratones fueron evaluados a los 9½ meses, momento en el cual sus cerebros normalmente habrían sufrido un daño considerable. Los ratones que habían recibido el fármaco retuvieron significativamente más volumen cerebral que aquellos que habían recibido un placebo. También tenían niveles más bajos de tau, menos células inflamatorias y menos inflamación, menos pérdida de sinapsis en sus cerebros, y eran mejores para construir nidos.

En humanos

«Lo emocionante es que vemos todos estos efectos en un modelo animal que comparte muchas características con las enfermedades neurodegenerativas humanas -afirma Holtzman-. Muestra que este tipo de enfoque podría tener muchas promesas».

Un gran obstáculo se interpone en el camino para traducir este enfoque a las personas, advierte Holtzman. Los agonistas de LXR también afectan el metabolismo lipídico en el hígado, por lo que tienden a causar enfermedad hepática grasa. Los químicos están trabajando arduamente para diseñar agonistas de LXR sin ese efecto secundario. Si tienen éxito, los medicamentos resultantes pueden tener beneficios tanto para la enfermedad cardíaca como para la cerebral.